Leuvens team bepaalt voor elke hersencel van fruitvlieg welk stukje DNA er ingezet wordt

Er is een ware revolutie aan de gang in het biomedisch onderzoek. Dankzij single cell technologie kunnen wetenschappers steeds fijnmaziger — namelijk cel per cel — de processen van het leven analyseren. En dankzij deep learning en artificiële intelligentie worden al die “big data” ook behapbaar.  

Een Leuvens team onder leiding van professor bio-informatica Stein Aerts van VIB-KU Leuven heeft nu de zogenoemde genregulatie van 250.000 hersencellen van de fruitvlieg ontrafeld, en ook hoe die evolueert van bij de geboorte tot de vliegjes volwassen zijn. 

De resultaten zijn gepubliceerd in het gerenommeerde vakblad Nature, en zijn volgens het team een voorbode van een nieuw tijdperk van door artificiële intelligentie (AI) gestuurde cellulaire geneeskunde, geneeskunde op het niveau van de cel.

Alle cellen in ons lichaam hebben hetzelfde DNA. Toch zien deze cellen er niet hetzelfde uit en vervullen ze heel verschillende rollen in ons lichaam. 

"Zeker in een complex orgaan als de hersenen is er een immense diversiteit aan celtypes die het samen mogelijk maken dat we in staat zijn na te denken, beslissingen te maken, te bewegen enzovoort," zei Stein Aerts van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek in een persmededeling. "Dat geldt voor ons mensen, maar ook voor piepkleine diertjes zoals de fruitvlieg." 

Fruitvliegen worden wereldwijd veel gebruikt voor hersenonderzoek, zei Aerts in 'De wereld vandaag' (DWV) op Radio 1. "Ze zijn een fantastisch modelsysteem omdat ze enerzijds voldoende complex zijn - ze kunnen van alles leren en onthouden en vertonen complexe gedragingen -, maar anderzijds zijn ze ook wel heel klein - hun hersenen zijn kleiner dan een millimeter - dus we kunnen er goed mee werken en fruitvliegen hebben maar een 200.000-tal hersencellen."

"We zijn in staat geweest al deze cellen te isoleren uit de hersenen en individueel, voor elke cel, na te gaan welke stukjes DNA gebruikt worden voor welke cellen in de hersenen. In de hersenen, bij de fruitvlieg en ook bij de mens natuurlijk, zijn er honderden verschillende soorten hersencellen, celtypes noemen we die, en die gebruiken allemaal verschillende informatie uit het DNA. We zijn in staat geweest om die stukjes te 'mappen', in kaart te brengen en te linken aan de celtypes", zo zei Aerts. 

Ons DNA bevat alle genetische informatie, maar dit is slechts een deel van het verhaal. DNA wordt in iedere cel omgezet tot RNA en dan tot eiwitten, en op die manier worden alle processen in levende cellen aangestuurd. 

De lange DNA-helix zit echter heel strak verpakt. Wanneer DNA overgeschreven wordt naar RNA wordt het heel gericht weer uitgevouwen. Dit betekent dat het openplooien van DNA, met andere woorden de fysieke toegang ervan, een cruciaal maar zeer dynamisch proces is.

Het is die genregulatie, die dynamische mechanismen die ervoor zorgen dat ons erfelijk materiaal ingezet kan worden om de processen in onze cellen aan te sturen, die Aerts en zijn team bestuderen. 

"Wat bepalend is voor de ‘identiteit’ van een cel is een match tussen eiwitten die het DNA decoderen, en bepaalde regio’s van het DNA waarop zij kunnen binden," legt Aerts uit. "Recente technologische ontwikkelingen stellen ons in staat na te gaan om welke regio’s in het DNA het precies gaat voor elke individuele cel." 

Die technologische ontwikkelingen zijn artificiële intelligentie en deep learning, waarbij software zichzelf verbetert door het analyseren en herkennen van patronen in data. 

We hebben niet enkel die regio's in kaart gebracht, zei Aerts in DWV, maar ook een strategie bedacht waarbij we gebruik gemaakt hebben van AI. 

"Als je immers kijkt naar zo'n stukje DNA zijn dat nog altijd 500 letters, waarvan er duizenden verschillende regio's gebruikt worden in één celtype. Als wij als mens kijken naar een reeks van 500 letters A, C, G en T [de basen adenine, cytosine, guanine en thymine die de basenparen in DNA vormen], dan kunnen we eigenlijk nog niet veel zien. Met AI zijn we erin geslaagd om uit die sequenties kleine woordjes te lichten die eigenlijk de functie van de stukjes DNA bepalen en waar ook de eiwitten in onze cellen op binden om het DNA te decoderen."

Bij het onderzoek hebben Jasper Janssens, Sara Aibar en Ibrahim Ihsan Taskiran, drie jonge onderzoekers in Aerts' team, een belangrijke rol gespeeld. 

"We gebruikten deep learning om genregulatie-netwerken op te sporen," zei Janssens in de persmededeling. "In deze netwerken hebben we eiwitten in verband gebracht met de DNA-regio’s waaraan ze binden en voorspellen we welk effect dit heeft op het DNA en op de cel. Op die manier konden we bekijken hoe celtypes in de hersenen veranderen van bij de geboorte tot een volwassen stadium."

"We combineerden gegevens over hoe het DNA geplooid is, met metingen van celfunctie en konden op die manier verbanden blootleggen die door conventionele algoritmes worden gemist. Met ons nieuw model konden we zelfs voorspellen welke rol de letters in het DNA precies hebben!", zei Taskiran. 

"Onze atlas laat zien dat alle celtypes in de hersenen van de fruitvlieg een uniek DNA-plooiprofiel hebben, met verschillende combinaties van vaak wel tienduizenden toegankelijke regio's," voegde Sara Aibar eraan toe.  

Dit gedetailleerde inzicht in de genetische regulatie bij de fruitvlieg opent niet alleen nieuwe deuren voor fundamenteel onderzoek, maar ook voor klinische toepassingen. 

"Natuurlijk bieden onze resultaten een startpunt voor veel gedetailleerdere genetische analyse in fruitvliegen, niet alleen in de ruimtelijke zin, maar ook in de tijd," zei Aerts. "Ongeveer twee derde van de netwerken die we identificeerden, zijn op een of andere manier gelinkt aan hersenafwijkingen of aan menselijke ziekten. Het zal dus belangrijk worden om de rol van de genregulatie-processen hierin verder te onderzoeken. Daarom hebben we ook alle data online beschikbaar gemaakt, zodat andere onderzoekers er mee aan de slag kunnen." 

De techniek kan ook toegepast worden op menselijke hersencellen en het team is daarmee al gestart. 

"Natuurlijk hebben we bij de mens zeer grote hersenen, we hebben 80 miljard of misschien wel meer hersencellen bij de mens tegenover 'maar' 200.000 bij de fruitvlieg. Zo moeten we keuzes maken in de regio's die we eerst willen analyseren, maar we zijn daarmee al gestart. We gaan dezelfde techniek toepassen op donoren, zowel gezonde mensen als mensen die gestorven zijn aan de ziekte van Parkinson", zei Aerts in DWV.  "We hopen hiermee te kunnen gaan 'mappen' welke delen van het DNA gebruikt worden in welke hersencellen."

In DNA is er altijd variatie in de menselijke populatie, tusen twee individuen zijn er 1 of 2 miljoen variante verschillen, zei Aerts en met deze techniek kunnen we nagaan welke verschillen een rol spelen in welke cellen en of ze een rol spelen in de hersenen of in het hart of in de spieren. 

De volgende stap is dan die modellen te gebruiken om de varianten te gaan mappen op ziekten of om risicoprofielen op te stellen, maar in het bijzonder om mechanismen te achterhalen van hoe in een normale cel het DNA gecodeerd wordt om de juiste genen tot expressie te brengen, en hoe dat kan mislopen, bijvoorbeeld in neurodegeneratieve ziekten of in kanker, aldus Aerts.  

"Gezien het tempo waarmee deze nieuwe technologieën ontwikkeld en ingezet worden, is het slechts een kwestie van tijd voordat we op een gelijkaardige manier genetische netwerken zullen kunnen blootleggen voor menselijke cellen. Hiermee kunnen we dan aan de slag voor gentherapie, bijvoorbeeld voor hersenaandoeningen." 

Professor Aerts is lid van een Europees consortium dat zich richt op het cel per cel opsporen, begrijpen en behandelen van complexe ziekten. 

Hij geeft toe dat er nog veel werk moet verricht worden, maar hij is optimistisch en onder de indruk van wat de moderne technologieën de laatste jaren allemaal kunnen verwezenlijken.

"Het is wel mooi om te zien wat er nog allemaal aan de horizon ligt", zo zei hij in DWV. "Ik ben zelf al 20 jaar bezig met te proberen die stukjes DNA te linken aan functies, met heel veel vallen en opstaan, maar wat we de laatste twee, drie jaren hebben gezien is toch wel redelijk spectaculair. Ik moet  zeggen, ik was zelf heel verrast te zien welk soort informatie zo'n AI-model uit die data kon halen."  

"Ik ben er zeker van dat de huidige vooruitgang in single-cell technologie, deep learning en bio-informatica op korte termijn de manier waarop we medische uitdagingen zoals kanker en hersenziekten aanpakken, zal transformeren." 

De studie van de Leuvense onderzoekers en collega's van het Imperial College London is gepubliceerd in . Dit artikel is gebaseerd op een persmededeling van VIB-KU Leuven (Vlaams Instituut voor Biotechnologie-Katholieke Universiteit Leuven) en een interview met professor Stein Aerts in 'De wereld vandaag'. 

Een doorbraak in een onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het traject om die te ontwikkelen, kan nog jaren in beslag nemen.

Dit kan veel vragen oproepen en daarom stelt het VIB een e-mailadres ter beschikking, waar iedereen met vragen over dit en ander medisch gericht onderzoek terechtkan: patienteninfo@vib.be.